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肝癌基因在小器官中的作用

时间:2020-03-25

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▎药明康德/报道

来自Hubrecht研究所和Radboud大学的研究人员开发了一种人体模型,他们使用类器官或小器官来研究肝癌中突变的特定基因的功能。使用这种方法,他们发现BAP1(一种通常在肝癌中发生突变的基因)的突变会改变细胞的行为,这可能使它们更容易被侵入。他们的研究结果发表在5月23日的科学期刊Cell Stem Cell上。

荷兰Oncode研究所、荷兰皇家科学院的研究人员最近开发了一种研究癌症突变基因的人体模型,利用CRISPR基因编辑技术改变人工培养的类器官的基因组,评估了肝癌中一种常见突变基因对肿瘤形成和恶化所起的作用。这一结果发表在最近一期《细胞》子刊Cell Stem Cell。

有机体和癌症研究

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有机体是可以在实验室中生长的微型器官,来自各种器官的非常小的组织。它们已经在癌症研究中使用了几年,主要是通过比较源自健康器官的类器官与源自肿瘤的器官。然而,该方法不适合于研究已知在癌症中突变的特定基因的功能和作用。为了更多地了解肿瘤形成,需要一种清洁模型,其中可以比较具有和不具有这种突变的类器官。

类器官指的是从干细胞分化出来的三维组织培养物,也被称为微型器官。过去利用类器官的研究通常把健康组织来源和肿瘤组织来源的类器官进行比较,研究疾病和生物功能。此次研究中,科研人员创建了一个新的模型。他们从健康的人类肝脏中培育出类器官后,用CRISPR/Cas9系统对感兴趣的基因进行编辑,以确定基因突变对细胞行为的影响。

新模式

在将近1/5的肝癌中,BAP1基因发生了突变。尽管已知BAP1基因表达的去泛素酶是一种肿瘤抑制因子,但其确切功能并不清楚。利用新模型,研究者发现,BAP1突变的肝脏类器官会转变为快速生长的固体肿块,细胞运动能力更强,并与其他类器官发生融合——这些特征类似于癌症的转移侵袭。而在细胞核中添加具有正常催化活性的BAP1,可以使细胞行为恢复正常,说明BAP1引起的变化是可逆的。

研究人员开发了一种新模型,其中使用名为CRISPR / Cas9的分子剪刀对来自健康人肝脏的类器官进行遗传改变,以研究肿瘤形成中遗传改变的功能。研究这种突变在肿瘤形成中的作用在肝癌中尤为重要,研究人员Benedetta Artegiani说,因为它是一种非常异质的癌症:不同基因中的各种突变都存在于不同的基因中。耐心。到目前为止,许多这些基因在肿瘤发展中的功能仍然未知。因此,新开发的模型是解决肝癌形成中特定基因功能的有价值工具。

研究小组还开发出一种带有4个基因(TP53、PTEN、SMAD4和NF1)突变的人类肝脏类器官模型,这些基因都在原发性肝癌中经常发生突变。把这种类肝器官移植到小鼠体内后,会形成良性腺瘤;但是,如果同时还具有BAP1突变,移植后将会形成恶性肿瘤。

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